La válvula aórtica bicúspide (BAV por sus siglas en inglés) es la cardiopatía congénita más común ya que afecta a entre el 1% y el 2% de la población general. Por lo general, la válvula aórtica, que se encuentra entre la cavidad inferior izquierda del corazón y la arteria principal del cuerpo (aorta), tiene tres cúspides; sin embargo, los afectados por esta alteración genética tienen solo dos valvas asimétricas. Esta malformación es una causa frecuente de estrechamiento o estenosis de la válvula aórtica y endocarditis, y se asocia con calcificación temprana de la válvula aórtica, lo que requiere, a la larga, de intervención quirúrgica, ya sea reparadora o sustitutiva (prótesis valvular), que puede implantarse con cirugía abierta o mediante un catéter (TAVI).
BAV tiene un componente hereditario, pero solo se han identificado unos pocos genes causantes, por ello comprender la genética de BAV es un punto clave en el desarrollo de la medicina personalizada. Ahora, los datos de un nuevo estudio multicéntrico publicado en JAMA Cardiology señalan que la válvula aórtica bicúspide es el resultado de mutaciones en el gen MINDBOMB1 (MIB1), lo que podría abrir otras vías de futuro para su tratamiento.
Se trata de un estudio de investigación básica, llevado a cabo por un equipo internacional de investigadores codirigido por José Luis de la Pompa, responsable de grupo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas (CNIC), que ha identificado un marcador genético crucial del desarrollo de una válvula aórtica anormal (bicúspide o BAV), al demostrar la implicación causal del gen MIB1 en la formación de la BAV en humanos. “Estos datos sugieren la necesidad de incluir este gen en los paneles utilizados para el análisis y diagnóstico genético de familias o individuos con BAV, para su seguimiento, ya que la BAV es más proclive a calcificarse tempranamente, y los mecanismos por los que esto ocurre son poco conocidos, aunque las alteraciones del flujo sanguíneo y la inflamación del tejido valvular son factores tempranos muy importantes, en los que NOTCH puede estar implicado», señala de la Pompa.
La investigación, que ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España (MICIN), combina la secuenciación del genoma y de genes candidatos en una cohorte familiar, el estudio de asociación de variantes raras en cohortes adicionales y también el estudio de asociación de variantes comunes en una tercera cohorte grande. Además, el análisis de mutaciones se realizó en pacientes de diferentes poblaciones, lo que proporciona una mayor solidez al estudio.
A continuación, se validaron los resultados en modelos de ratones in vivo con el objetivo de analizar los mecanismos específicos por los cuales el gen MIB1 es tan importante para el desarrollo correcto del corazón. Para ello, la investigadora Rebeca Piñeiro-Sabarís, del equipo del CNIC y co-primera autora en el estudio, introdujo dichas mutaciones en el genoma del ratón utilizando la técnica de edición genética conocida como «CRISPR-Cas9».
Tras introducir estas mutaciones en MIB1 en un fondo genético parcialmente deficiente para NOTCH (fondo genético “sensitizado”), los investigadores observaron que los ratones doble heterocigotos desarrollaban la válvula aórtica bicúspide con una frecuencia elevada, a diferencia de lo observado en los pacientes que presentan la malformación con un único alelo mutante para MIB1 (heterocigotos). Además, estos ratones doblemente mutantes también mostraban defectos en el septo interventricular.
Según los investigadores, esta observación pone de manifiesto que en la asociación genética identificada entre MIB1 y la válvula aórtica bicúspide (BAV) subraya el importante papel que tiene la vía de señalización NOTCH en la fisiopatología de este defecto congénito y el potencial de los componentes de la vía NOTCH como objetivo diana para el diseño de nuevas líneas estratégicas diagnósticas y terapéuticas. En este sentido, según explica De la Pompa, una vez confirmada la implicación de NOTCH, tanto en humanos como en animales modificados genéticamente, se sugiere que «los abordajes terapéuticos deberían encaminarse a aumentar la función de NOTCH durante el desarrollo valvular in útero, lo cual no es factible por ahora».
Las investigaciones de posibles abordajes terapéuticos requieren el desarrollo de métodos de cultivo in vitro o de organoides valvulares, que permitan avanzar en el conocimiento de la morfogénesis valvular, modelizar la calcificación e identificar las posibles vías de intervención terapéutica, especifica De la Pompa; quien añade que, “en cualquier caso, entre la formación de una BAV hasta la presentación de la enfermedad (calcificación de la válvula aórtica) pueden pasar varias décadas, y la investigación está centrada en los mecanismos que contribuyen a la calcificación, independientemente de que la válvula sea normal (tricúspide) o bicúspide, para tratar de retrasar al máximo su deterioro», concluye De la Pompa.
En casos de calcificación grave de la válvula aórtica con síntomas significativos, el reemplazo valvular puede ser necesario y la opción menos invasiva para ello es hoy en día es el reemplazo valvular aórtico percutáneo (TAVI), un procedimiento que consiste en implantar la válvula aórtica a través de catéteres, sin tener que abrir el esternón (esternotomía) ni tener que parar el corazón como se realiza en la cirugía extracorpórea habitual.
Así, como conclusión general, podemos decir que se espera que los hallazgos de este estudio sirvan para diseñar futuros tratamientos farmacológicos como alternativa a la cirugía de reemplazo valvular, lo que supondría, según apuntan los mismos autores, tener alternativas a los tratamientos quirúrgicos que podrían reducir los altos costes que supone el abordaje de esta alteración para los sistemas de salud, además de ayudar a los propios pacientes.
FUENTES:
- Identifican las mutaciones que originan una de las de las cardiopatías congénitas más frecuentes. Diario médico.com. 5 de julio de 2023. Disponible en: https://www.diariomedico.com/medicina/cardiologia/identifican-las-mutaciones-que-originan-una-de-las-de-las-cardiopatias-congenitas-mas-frecuentes.html?emk=NPSMED1&s_kw=1T
- Jama Cardiology: Desvelan las mutaciones que originan una de las malformaciones congénita del corazón más frecuentes. CNIC.es. 5 de julio de 2023. Disponible en: https://www.cnic.es/es/noticias/jama-cardiology-desvelan-mutaciones-que-originan-malformaciones-congenita-corazon-mas
Tessler I, Albuisson J, Piñeiro-Sabarís R, et al. Novel Association of the NOTCH Pathway Regulator MIB1 Gene With the Development of Bicuspid Aortic Valve. JAMA Cardiol. Published online July 05, 2023. doi:10.1001/jamacardio.2023.1469