La estenosis aórtica es un tipo de valvulopatía (enfermedad que afecta a las válvulas cardíacas) que provoca un estrechamiento -estenosis- de la válvula aórtica, ubicada entre la cavidad inferior izquierda del corazón (ventrículo izquierdo) y la arteria principal del cuerpo (aorta), impidiendo el correcto flujo de sangre del corazón al resto del cuerpo. La progresión de la estenosis impide que la sangre pueda llegar bien a los órganos y provoca un aumento de la presión dentro el corazón, ya que éste requiere de una mayor fuerza para expulsar la sangre en cada latido, lo que genera un estrés y un deterioro del músculo cardíaco.
Actualmente, el tratamiento para recuperar el flujo sanguíneo consiste en el recambio -quirúrgico o intervencionista- de la válvula por una prótesis; sin embargo, a pesar del recambio valvular, en muchas ocasiones el músculo cardiaco ha quedado ya severamente dañado, lo que conduce a la aparición de insuficiencia cardiaca.
En esta línea, un nuevo trabajo publicado en la revista Basic Research in Cardiology, y llevado a cabo por un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y de varios grupos del Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Cardiovaculares (CIBERCV), ha descubierto una nueva diana terapéutica que podría ser eficaz para prevenir la insuficiencia cardiaca asociada a la estenosis aórtica de larga duración.
En concreto, el equipo liderado por el Dr. Borja Ibáñez, director del Departamento de Investigación Clínica del CNIC, cardiólogo en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y jefe de grupo del CIBERCV, ha explorado las propiedades beneficiosas en las patologías cardiacas mediante la estimulación del receptor beta3adrenérgico, un receptor presente en abundancia en tejido graso y la vejiga urinaria pero poco en el corazón.
Los investigadores realizaron el análisis a partir de modelos celulares de cardiomiocitos de rata en cultivo y observaron que su sobreexpresión era capaz de inhibir la hipertrofia de estas células cuando eran sometidas a un estímulo hormonal. En concreto, generaron un ratón transgénico que sobreexpresaba el receptor beta3adrenergico en los cardiomiocitos y observaron que, cuando sometieron al ratón a una estenosis aórtica supravalvular, éste desarrolló menos hipertrofia y menos fibrosis cardiaca que los ratones que no sobreexpresaban el receptor. Además, no desarrollaba insuficiencia cardiaca y sus corazones eran metabólicamente más eficientes ya que consumían menos glucosa.
Tras estos resultados, el equipo estudió las mitocondrias (las centrales de producción de energía de las células). “En los corazones sanos, las mitocondrias utilizan como combustible principal los ácidos grasos, ya que les permite generar grandes cantidades de energía de manera muy eficiente. Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca es frecuente observar que las mitocondrias utilicen más la glucosa, una fuente menos eficiente para la producción energética, contribuyendo a la progresión de esta patología”, explica el Dr. Andrés Pun, primer firmante del trabajo.
Además, en la insuficiencia cardiaca se observa que las mitocondrias no son capaces de fusionarse de manera eficiente, son más pequeñas y están más dañadas. En este sentido, cuando los investigadores analizaron las mitocondrias en los ratones transgénicos observaron que éstos tenían mitocondrias mucho más grandes y sanas.
Para comprobar la posible aplicación en pacientes en un futuro, los investigadores utilizaron la terapia génica, que consiste en inyectar virus inocuos en el organismo que son capaces de llegar al corazón y producir receptores de manera eficaz y segura. De esta forma, los investigadores diseñaron un virus inocuo capaz de entrar de manera específica en los cardiomiocitos y generar una sobreexpresión del receptor beta3adrenérgico. Tras inyectarlo en los corazones de ratones no transgénicos adultos observaron que, en los animales sometidos a una estenosis aórtica, los resultados eran tan beneficiosos como los observados en los animales transgénicos que nacían con el receptor ya sobreexpresado.
Asimismo, también comprobaron los beneficios de la sobreexpresión de este receptor en animales no transgénicos que ya presentaban signos de insuficiencia cardiaca y comprobaron como tras la terapia génica había una recuperación de la función cardiaca, una reducción de la hipertrofia, así como una restauración del tamaño de las mitocondrias y de los niveles de proteínas reguladoras de la fusión mitocondrial en el corazón y un aumento de la supervivencia.
Así, gracias a este trabajo se ha comprobado que la sobreexpresión de una molécula, un receptor para la adrenalina poco conocido perteneciente al sistema beta adrenérgico –beta3adrenérgico- en las células musculares cardiacas –cardiomiocitos– es capaz de prevenir e incluso revertir la insuficiencia cardiaca en la estenosis aórtica, una situación para la que actualmente hay escasez de terapias. “La terapia génica en patologías cardiacas tiene un potencial clínico enorme. El siguiente paso será realizar un estudio en modelos animales más cercanos al humano, como el cerdo, y empezar a diseñar un ensayo clínico piloto para trasladar estos prometedores resultados a los pacientes”, subraya el Dr. Valentín Fuster, Director General del CNIC y coautor de este trabajo.
FUENTES:
- Identifican una nueva diana terapéutica capaz de prevenir la insuficiencia cardiaca asociada a estenosis aórtica. Nota de prensa Cibercv.es. Disponible en: https://www.cibercv.es/noticias/identifican-una-nueva-diana-terapeutica-capaz-de-prevenir-la-insuficiencia-cardiaca-asociada-a-estenosis-aortica
- Pun-García, A., Clemente-Moragón, A., Villena-Gutierrez, R. et al. Beta-3 adrenergic receptor overexpression reverses aortic stenosis–induced heart failure and restores balanced mitochondrial dynamics. Basic Res Cardiol 117, 62 (2022). https://doi.org/10.1007/s00395-022-00966-z