El síndrome de Brugada es un trastorno hereditario clasificado dentro del grupo de “canalopatías cardiacas”, ya que se produce por una alteración en los genes que dirigen la formación de las proteínas cardiacas que regulan el paso de los iones a través de la membrana celular, conocidas como canales iónicos.[i]
A pesar de presentar una baja prevalencia – se estima que afecta a una de cada 2000 personas-, se trata de una patología de gran impacto, ya que puede ocasionar arritmias ventriculares malignas y muerte súbita en pacientes relativamente jóvenes y que carecen de cardiopatía estructural previa (aparentemente sanos). De hecho, se calcula que este Síndrome es el causante del 4 % de todas las muertes súbitas.
Se trata de una enfermedad que hoy en día no tiene cura, cuyo tratamiento se basa en el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en aquellas personas con alto riesgo de muerte súbita. Recientemente, también ha aparecido como tratamiento prometedor la ablación con radiofrecuencia, aunque sigue siendo una terapia no curativa.
Ahora, una reciente investigación publicada en la revista Science Translational Medicine, ha desarrollado una novedosa terapia genética que podría ser la curación para los pacientes que presentan mutación del gen del canal del sodio SCN5A, implicada en el 25-30 % de los casos con síndrome de Brugada.
El grupo de investigadores del Departamento Cardiovascular y Ciencias Metabólicas del Lerner Research Institute de la Clínica de Cleveland, liderados por el Dr. Gang Yu, lograron, ya en una primera fase, reproducir la enfermedad en un modelo de ratón a partir de la mutación en uno de los genes que codifica el canal del sodio, que reproduce de forma similar ciertos aspectos del síndrome de Brugada en ratones (produciendo mayor incidencia de arritmias, tanto ventriculares como auriculares, y también una mayor incidencia de muerte súbita).
La segunda fase consistió en desarrollar la terapia génica para combatir la enfermedad, y aquí los investigadores se encontraron con la dificultad de que la secuencia del gen SCN5A era demasiado grande para poder emplear un vector viral, como es habitual en las terapias génicas actuales, que es el encargado de introducir la proteína que corrige la mutación.
“Lo que han hecho para superar esta dificultad es corregir uno de los componentes que se encarga del transporte de esta proteína a la membrana celular. Y, consiguiendo eso, han logrado mejorar la expresión en la membrana celular de los canales de sodio normofuncionantes”, explica a Diario Médico el Dr. Andreu Porta-Sánchez, médico e investigador de la Unidad de Arritmias del Hospital Clínic i Provincial de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Así, el equipo usó un virus llamado virus adenoasociado serotipo 9 (AAV9) para administrar el tratamiento. En lugar de reemplazar el gen mutado que causa la afección, que es demasiado grande para caber en el pequeño portador del virus, intentaron otra solución. En concreto, su terapia estimula un gen más pequeño para una «proteína chaperona», llamada MOG1, que es una especie de ayudante o regulador en el sistema que está roto por la mutación de Brugada. Al impulsar o «regular al alza» la proteína chaperona, la terapia normalizó la función cardiaca en los ratones, incluso sin poder corregir la mutación subyacente.
De esta forma, los investigadores hallaron que dirigirse a las proteínas chaperonas podría ser la clave para ayudar no solo al síndrome de Brugada, sino también a otras enfermedades que utilizan la terapia génica AAV.
Aunque todavía faltan muchos años para implementarlo a nivel clínico, este estudio puede no solamente servir como un proyecto piloto para tratar el síndrome de Brugada, sino también para utilizar proteínas auxiliares más pequeñas para eludir la limitación de tamaño en futuras terapias génicas. “El uso de una pequeña proteína chaperona puede tener implicaciones de gran alcance para atacar los genes que causan enfermedades que superan la capacidad de tamaño de los vectores AAV”, manifestaron los investigadores del estudio.
Como los resultados de la investigación son muy alentadores, ahora el siguiente paso será probar la terapia en mamíferos más grandes, a lo que el Dr. Andreu Porta-Sánchez advierte que, «la ventaja es que estos corazones son totalmente comparables con los humanos. Pero la desventaja es que la terapia génica está en una fase de desarrollo insuficiente, ya que los niveles de infección por el virus adenoasociado en la actualidad no son suficientes para corregir la enfermedad a nivel cardiaco. Este es un paso que se está intentando dar pero que aún está en fase de desarrollo«.
Estos hallazgos abren la vía a una posible curación para un porcentaje de pacientes con síndrome de Brugada, algo muy prometedor que, según explica el especialista del IDIBAPS, «podría ser muy importante para un subgrupo de pacientes que presentan esta mutación genética. No es la solución para todos, pero si se consigue probar esto mismo en modelos de animales más grandes comparables al corazón humano podría llegar a plantearse como un tratamiento curativo«, explica el especialista del IDIBAPS.
[i] Fundación Española del Corazón (FEC). Síndrome de Brugada. Disponible en: https://fundaciondelcorazon.com/informacion-para-pacientes/enfermedades-cardiovasculares/sindrome-de-brugada.html
FUENTES:
- Una novedosa terapia génica experimental logra combatir el síndrome de Brugada. Diario Médico. 12 de junio de 2022. Disponible en: https://www.diariomedico.com/medicina/cardiologia/una-novedosa-terapia-genica-experimental-logra-combatir-el-sindrome-de-brugada.html
- Yu G, Chakrabarti S, Tischenko M, Chen AL, Wang Z, Cho H, French BA, Naga Prasad SV, Chen Q, Wang QK. Gene therapy targeting protein trafficking regulator MOG1 in mouse models of Brugada syndrome, arrhythmias, and mild cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2022 Jun 8;14(648):eabf3136. doi: 10.1126/scitranslmed.abf3136. Epub 2022 Jun 8. PMID: 35675436. Disponible en: https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/scitranslmed.abf3136
- Gene therapy fixes rare heart disorder with clever workaround. Freethink. 11 june 2022. Disponible en: https://www.freethink.com/health/brugada-gene-therapy